多细胞生命的形成，是一个细胞数量不断增加、细胞类型逐渐多样化的过程。其中，不对称细胞分裂是产生细胞类型多样性的关键方式：一个母细胞分裂后，两个子细胞获得不同的基因表达模式，并进一步形成不同的发育命运、分化潜能和生理功能。一个核心问题是，胚胎是否通过一套简洁的模块化调控机制，可在不同细胞中反复发挥作用，从而协调大量不对称分裂并建立不同的细胞命运？

 

    回答这一问题，需要能够同时追踪大量细胞分裂、基因表达和发育命运。秀丽线虫具有高度确定且可重复的细胞谱系，每个细胞的来源、分裂过程和最终命运都明确可追踪，因此为系统研究这一问题提供了独特模型。在秀丽线虫胚胎发育过程中，大量细胞沿头尾轴发生不对称分裂，产生一个相对靠近头侧、另一个相对靠近尾侧的子细胞，二者的发育潜能和最终命运往往显著不同，不同谱系由此产生的细胞类型和功能又高度多样。杜茁研究组以这些广泛发生的头尾不对称分裂为切入点，系统解析了其中基因表达和细胞命运不对称的调控机制及模式。

 

    中国科学院遗传与发育生物学研究所杜茁团队首先结合长时程活体成像、自动化细胞追踪和单细胞荧光定量分析，发现bZIP家族转录因子ZIP-7/DBP呈现出广泛的尾侧细胞特异性二元表达模式：在胚胎发育中期的大量头尾不对称分裂中，ZIP-7蛋白几乎只在尾侧子细胞中表达，而在对应的头侧子细胞中关闭。进一步的功能分析表明，ZIP-7并非仅仅是尾侧细胞的分子标记，而是参与多个细胞命运的建立，并影响多种细胞命运调控因子的正常表达，包括体腔细胞、特定神经元等细胞类型。这表明，伴随细胞分裂产生的头尾不对称信息，可以被转化为清晰的“头侧关闭、尾侧开启”二元转录状态。这一模式在不同细胞谱系中反复出现，提示大量头尾不对称分裂中的基因表达和命运差异，可能遵循一套共同的调控机制。

 

    这种高度有序而规律的ZIP-7头尾不对称表达是如何形成的？研究发现，另一个bZIP家族转录因子ZIP-8/NFIL3在胚胎发育中期开始表达，可直接结合并激活zip-7转录。同时，ZIP-8还能将Wnt/β-catenin不对称通路的关键效应因子POP-1/TCF募集到zip-7调控区，从而将广泛存在的头尾不对称信号引导至特定靶基因。具体而言，在每次头尾不对称分裂后，POP-1在头侧子细胞核内水平较高，而在尾侧子细胞中较低；SYS-1/β-catenin则在尾侧细胞中相对富集。在头侧细胞中，高水平POP-1抑制ZIP-8的转录激活作用，使zip-7保持关闭；在尾侧细胞中，SYS-1与低水平POP-1形成转录激活复合体，并与ZIP-8协同促进zip-7转录。由此，ZIP-8成为头尾不对称信号的转录“解码器”，将Wnt/β-catenin通路的定量差异转化为特定靶基因的头尾二元表达，并参与细胞命运调控。

 

    这一发现揭示了一种简洁的“募集式解码”机制。POP-1和SYS-1在大量头尾不对称分裂中形成可重复的定量差异，而ZIP-8则通过募集这些因子，决定这种差异在何时、何种细胞中作用于哪些靶基因。换而言之，Wnt/β-catenin通路提供广泛存在的头尾不对称信息，而募集因子进一步赋予其时间、细胞和靶基因特异性。进一步的全基因组分析表明，这种“募集式解码”并不局限于zip-7。ZIP-8可募集POP-1至多个基因的调控区域，参与头尾不对称转录调控；此外，研究还发现多种潜在的募集因子，提示不同转录因子可能通过类似方式，赋予Wnt/β-catenin头尾不对称信号不同的靶基因选择性，从而扩展这一机制的作用范围和细胞特异性。

 

    综上，该研究提出了一种简约而可扩展的头尾不对称命运调控模型：同一套不对称调控信号可与不同募集因子组合，在不同发育时期和细胞谱系中调控特定靶基因的不对称表达，进而影响细胞命运决定。该模型使胚胎能够通过有限调控元件的组合产生多样而精确的细胞命运，为理解有限的发育信息如何产生复杂而有序的细胞命运多样性提供了新的认识。

 

    近日，该研究成果以Decoding Anterior-Posterior Patterning Cues into Embryo-Wide Binary Fate Decisions through Recruitment-Mediated Targeting为题在线发表于Genes & Development。研究组已出站博士后肖龙（现就职于云南大学）和博士研究生丛俞林为论文共同第一作者，杜茁研究员为通讯作者。齐欢、白宇川、马雪华、周子欣等参与了该研究，黄夏禾高级工程师和汪迎春研究员在质谱技术和数据分析方面提供了重要支持。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和中国科学院“稳定支持基础研究领域青年团队计划”等项目资助。

头尾不对称命运调控的模块化解码机制