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张永清研究组在Trends in Neurosciences发表Calpain在神经系统发育和退行性疾病中的功能的综述

Calpain是一类在多种生物体内广泛表达的,在中性pH条件下发挥活性的钙依赖蛋白酶。它和诸如局部脑缺血、神经退行性疾病等病理过程等密切相关。Calpain如果被异常激活,会非特异性地剪切多种目标蛋白,因此,它的活性必须受到严格的调控。Calpain的基因突变已报道和多种人类疾病相关。而在缺血性损伤和神经退行性疾病中往往伴有有钙浓度的异常升高,继而导致Calpain的异常活化。 

 

中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清实验室的早期研究揭示Calpain在神经突触可特异性剪切谷氨酸受体GluRIIA (J Neurosci, 2019)以及发现跨膜蛋白Ttm50Calpain在细胞内的正常定位和活化所必须(Cell Research, 2020)。在此基础上,张永清实验室系统梳理和评述了当今Calpain研究的主要进展。其具体内容主要包括以下几个方面:1.calpain的发现过程和被钙离子激活的蛋白结构特点;2.calpain的亚细胞定位如何影响calpain的活化,重点介绍了本研究组新近发现的calpain的活化因子Ttm50如何影响calpain在高尔基体和内质网上的定位,从而让calpain更容易接触高浓度的钙,进而激活calpain3.Calpain是如何以蛋白复合物的形式的发挥作用;4.细胞内钙浓度的变化如何影响calpain的活性;5.calpain在神经系统重建,尤其是轴突的修剪从而形成正常的神经环路形成的作用;6.calpain如何影响瓦勒氏变性(wWllerian degeneration);7. calpain和神经退行性疾病的关系。 

 

最后,文章对今后的研究方向进行了讨论。比如,除了钙,calpastatinTtm50外,是否还有其他的可以影响calpain活性的调控因子?是否可以针对Ttm50calpain结合并协助活化calpain这一特点,设计特异性的影响calpain活性的药物,从而对由calpain活化一起的疾病和损伤进行干预?以及开发可以监测calpain活性的在体检测方法,从而更好的研究calpain活性调控的分子机制。 

 

文章于2021817日在线发表在Trends in NeurosciencesDOI:10.1016/j.tins.2021.07.003)。Elsayed Metawally(得到了中科院国际人才计划PIFI的资助)博士是文章的第一作者。赵国力博士全程指导和参与了calpain的研究工作。本项目得到科技部,基金委,北京市和中科院的大力支持。 

图:Ttm50calpain的锚定蛋白和活性激活蛋白