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Wnt信号通路介导神经到肠道细胞的线粒体应激反应

  线粒体不仅是细胞能量供给的中心,也是调控衰老进程以及影响神经退行性疾病的重要细胞器之一。当线粒体功能损伤,将启动细胞内的线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt),使线粒体分子伴侣、蛋白酶、代谢相关基因等表达水平上调,重建线粒体稳态平衡。在多细胞的机体内,不同组织之间(神经细胞-肠道细胞)也会感知并协调各自的线粒体未折叠蛋白反应,最终系统性调节机体整体的代谢水平并影响衰老进程。但是组织之间是如何交流、协调各自的线粒体稳态平衡的调控机制,还并不清楚。 

 

  2018年726日,中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨研究组与美国加州大学伯克利分校Andrew Dillin教授合作在Cell上发表题为 “Mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling” 的文章。该研究发现了发育调控的重要因子Wnt参与介导神经细胞到肠道细胞之间线粒体的应激反应。并揭示这一跨细胞、跨组织调控线粒体应激反应是依赖Retromer复合体、Wnt信号通路以及神经递质五羟色胺来实现的。 

 

  田烨研究组利用秀丽线虫为模型,建立了研究神经细胞与肠道之间的线粒体信号调控体系——在线虫的神经细胞中表达亨廷顿致病蛋白PolyQ40,可以诱导肠道内的线粒体未折叠蛋白反应。通过遗传筛选发现Retromer复合体参与调控神经细胞到肠道之间的线粒体应激反应。进一步研究发现,Retromer复合体是通过回收Wnt分泌受体MIG-14,并帮助Wnt配体EGL-20分泌来实现这一跨细胞跨组织的线粒体信号传递的。神经递质五羟色胺(5-HT)也参与了神经细胞与肠道之间通过Wnt诱导的线粒体应激反应。同时,在神经细胞和肠道内直接表达Wnt配体不仅可以激活线粒体应激反应,并且可以延长线虫的寿命。这项研究成果发现了Wnt参与调控线粒体稳态平衡这一全新的功能,也为治疗神经退行性疾病以及伴随的代谢紊乱症状提供了新的治疗思路。 

 

  田烨研究组博士生张茜、助理研究员邬雪影、博士生陈鹏为该论文的共同第一作者,该论文的其他作者还包括田烨研究组的博士后刘莉萌和Dillin课题组的信楠。田烨研究员和加州大学伯克利分校的Andrew Dillin教授为该论文的共同通讯作者。此项研究得到了科技部重点研发计划蛋白质机器与生命过程调控,中科院先导项目,国家自然科学基金,青年千人项目的资助。 

 

: Wnt信号通路介导神经到肠道之间线粒体未折叠蛋白反应的分子机制